Wirus namnaża się w błonie śluzowej jamy ustnej, następnie dochodzi do zakażenia gruczołów ślinowych. Objawy początkowo podobne są do anginy, migdałki pokryte są błoniastymi nalotami, dominuje złe samopoczucie, pojawia się gorączka. Węzły chłonne, przede wszystkim szyjne, są mocno powiększone. Dochodzi też do powiększenia wątroby i śledziony. Często pojawia się plamisto – grudkowa wysypka, głównie na kończynach dolnych.
Ze względu na podobieństwo choroby do anginy i grypy, mononukleoza często pozostaje nierozpoznana. Nie ma to w sumie większego znaczenia, ponieważ i tak nie istnieją na nią skuteczne leki. W większości przypadków choroba ustępuje samoistnie i bez powikłań. Na mononukleozę choruje się tylko raz, gdyż pozostawia po sobie dożywotnią odporność na wirusa.