Rogowacenie słoneczne (AK-actinic keratosis), opisane zostało po raz pierwszy ponad 100 lat temu przez Dubreuillh’a. AK jest najpowszechniejszą dermatozą na świecie, dotyczy głównie osobników o jasnej karnacji, z I i II fototypem skóry, narażonych na zwiększoną ekspozycję na UVB, przeważa u mężczyzn. Profilaktyka, wczesne rozpoznanie oraz podjęcie skutecznego leczenia AK są istotne z powodu ryzyka progresji rogowacenia słonecznego w inwazyjną postać raka płaskonabłonkowego (iSCC – invasive sqamous cell carcinoma). Ryzyko progresji pojedynczego ogniska AK w iSCC w ciągu roku wynosi około 0,24% a w ciągu 6-10 lat dochodzi do 25%.
Definicja
Rogowacenie słoneczne jest przedinwazyjną postacią raka kolczystokomórkowego, powstałą na podłożu skóry przewlekle uszkadzanej promieniowaniem słonecznym.
W badaniu histopatologicznym AK i iSCC są niemal identyczne, główną cechą różnicującą jest
architektura zmian, nieprzekraczających w przypadku AK błony podstawnej naskórka. W tym kontekście nazwa „rogowacenie słoneczne” wydaje się być przestarzałą, nie oddającą natury choroby. Jako że przejście AK w iSCC przypomina proces zachodzący w przypadku raka szyjki macicy, część autorów uważa, że bardziej precyzyjną nazwą choroby była by „śródnaskórkowa neoplazja keratnocytów”, nawiązująca do nomenklatury ginekologicznej.
Epidemiologia
Rogowacenie słoneczne najczęściej występuje w rejonach o dużej ekspozycji na UV, w Australii dotyczy 40-60% pacjentów powyżej 40 r.ż. Częściej występuje u mężczyzn – 55% vs 37% u kobiet w wieku 30-70 lat. W Europie AK spotykane jest u około 15% mężczyzn i 6% kobiet powyżej 40 roku życia. Występowanie choroby ściśle powiązane jest z wiekiem pacjenta i wśród rasy kaukaskiej dotyczy już 80% pacjentów powyżej 60 roku życia. Powyżej 70 roku życia AK spotykamy u 100% pacjentów, zarówno w Europie jak i w Stanach Zjednoczonych. Częstość występowania choroby na całym świecie systematycznie wzrasta, do czego przyczyniają się zmieniające się warunki środowiskowe – destrukcja warstwy ozonowej, naturalnie chroniącą nas przed promieniowaniem ultrafioletowym.
Obciążenie dla służby zdrowia oraz koszty leczenia AK wydają się być niedoszacowane, dla przykładu – w USA w 2004 roku koszty leczenia samymi tylko metodami zabiegowymi wyniosły około 867 mln USD a w roku 2013 kwota ta wzrosła ponad dwukrotnie, do 1,8 mld USD. W Polsce, w ciągu ostatnich 50 lat, liczba zachorowań na AK zwiększyła się aż pięciokrotnie.
Etiopatogeneza
Przyjmuje się, że głównym czynnikiem środowiskowym indukującym rozwój rogowacenia słonecznego jest nadmierna ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe, głównie UVB, zarówno to naturalne jak i ze sztucznych źródeł.
UVB uszkadza łańcuch DNA, działa immunosupresyjne oraz powoduje mutację genu p53, odpowiedzialnego za produkcję białka indukującego śmierć komórek z defektem DNA.
Identyfikuje się też mutacje innych genów, przykładem mogą być geny EVER, których polimorfizm jest udowodnionym czynnikiem zwiększającym ryzyko zachorowania na AK i SCC. Inne czynniki takie jak fototyp skóry, płeć męska, rasa, kolor włosów i oczu i miejsce zamieszkania (bliżej równika) dodatkowo modulują podatność pacjenta na rozwój choroby. Wykazano także niewielki związek pomiędzy rogowaceniem słonecznym a wirusem HPV, którego zlokalizowano w ogniskach AK, SCC i BCC. Oczywisty wydaje się też być wpływ stylu życia – rodzaj pracy (farmer, marynarz), nieprzestrzeganie zasad fotoprotekcji oraz złe nawyki – częste opalanie się i korzystanie z solarium.
Naturalny przebieg choroby
Naturalny przebieg ognisk rogowacenia słonecznego obejmuje 3 scenariusze:
- samoistna inwolucja
- stan stacjonarny
- progresja w iSCC
Samoistnej inwolucji ulega około 25% ognisk. Według różnych badań, zależnych od przyjętej definicji AK, przejście pojedynczego ogniska rogowacenia słonecznego w inwazyjną postać raka kolczystokomórkowego w ciągu roku wynosi 0,24% a w ciągu 10 lat 6-25%. Około 82% iSCC rozwija się na podłożu AK, analogicznie – 18% powstaje na skórze wcześniej niezmienionej. Ryzyko progresji AK w iSCC, zależne jest od stopnia zaawansowania klinicznego i ilości ognisk – u pacjentów z ponad 20 ogniskami ryzyko progresji wynosi około 20%. Wśród pacjentów leczonych immunosupresyjnie znacznie zwiększa się ryzyko wystąpienia AK i jego transformacji w inwazyjnego SCC, a u pacjentów z przeszczepami wzrasta ono aż 250-krotnie.
Objawy i rozpoznanie
Rozpoznanie rogowacenia słonecznego opiera się głównie na charakterystycznym obrazie klinicznym, zazwyczaj nie wykonuje się badania histopatologicznego. Przeciętny pacjent ma powyżej 60 lat i ma 6-8 ognisk, które w 75% przypadków umiejscowione są na twarzy, ciemieniu, przedramionach i rękach.
Rozróżniamy trzy stadia zaawansowania klinicznego AK:
- Zmiana płaska o szorstkiej powierzchni, beżowa lub różowa, bardziej wyczuwalna dotykiem niż widoczna
- Zmiana wyraźnie widoczna i wyczuwalna, pokryta łuską, zaczerwieniona u podstawy
- Wyniosła spoista tarczka pokryta grubą łuską
Osobnym określeniem klinicznym jest tzw. „field cancerisation” – większe obszary (około 5x5cm) skóry fotouszkodzonej, na których obok ognisk AK obecne są niewidoczne gołym okiem subkliniczne ogniska atypii komórek warstwy podstawnej, będących późniejszym punktem wyjścia nowych ognisk chorobowych.
Biopsja i obraz histologiczny
Badanie histopatologiczne wykonuje się w dwóch przypadkach:
- W celu wykluczenia iSCC
- Różnicując AK z inny dermatozami
Inwazyjną postać SCC powinniśmy wykluczyć badaniem histopatologicznym we wszystkich przypadkach gdy ogniska są duże, ze znaczną hiperkeratozą, podminowane zapalnie, swędzące, owrzodziałe lub nietypowe. Wykonanie biopsji wskazane jest także w przypadku zmian nie reagujących na leczenie.
Na obraz histologiczny rogowacenia słonecznego składają się:
- hiperkeratoza z parakeratozą
- rozrost naskórka w głąb skóry właściwej
- bezład i atypia komórkowa, dyskeratoza dolnych warstw naskórka
- pasmowaty naciek zapalny, równoległy do naskórka
- elastoza
W mieszkach włosowych, gruczołach łojowych i potowych zazwyczaj nie spotyka się zmian histologicznych.
Stadia zaawansowania w obrazie histopatologicznym
W zależności od architektury wewnątrznaskórkowej neoplazji keratynocytów (KIN -keratinocytes interepidermal neoplasia), rozróżnia się 3 stopnie zaawansowania histopatologicznego AK. Należy zaznaczyć, że bezład i atypia keratynocytów, oraz inne, wymienione wcześniej cechy histologiczne AK są obecne we wszystkich trzech stadiach. Decyduje zasięg zmian, ich progresja od warstwy podstawnej w górę naskórka.
KIN – Keratinocytic Intraepidermal Neoplasia
- KIN 1 – atypia dotyczy dolnych warstw naskórka
- KIN 2 – atypia dotyczy ½ dolnej warstwy naskórka
- KIN 3- atypia w całym naskórku (choroba Bowena)
Różnicowanie
Opisanych zostało wiele postaci klinicznych rogowacenia słonecznego, niektóre wymagać mogą różnicowania z innymi dermatozami:
- Postać barwnikową AK – ze zmianami melanocytarnymi, z czerniakiem włącznie
- Postać akantolityczną – w zależności od stopnia akantolizy, z chorobą Grovera lub Dariera
- Postać liszajopodobną – z liszajem płaskim
- Postać atroficzną – z DLE
Do innych wariantów klinicznych AK zaliczamy postać hipertroficzną (róg skórny), proliferacyjną oraz Bowenoidalną.
Czy możemy przewidzieć które ogniska AK ulegną progresji w iSCC?
Wykazano w badaniach że ból, krwawienie i szybkie powiększanie się ogniska AK przemawia za jego transformacją w iSCC. Typowanie ognisk AK jako bardziej lub mniej podejrzanych jest jednak dużo bardziej skomplikowane.
Założenie że progresja od AK do iSCC zazwyczaj przebiega drogą klasyczną – kolejno przez stadia zaawansowania klinicznego i histopatologicznego (KIN1, KIN2, KIN3), nie znalazło potwierdzenia w badaniach. Okazuje się bowiem, że istnieje droga alternatywna – bezpośrednio od ogniska AK w 1 stadium zaawansowania klinicznego, histologicznie KIN1 – do inwazyjnej postaci SCC. I to właśnie takie ogniska AK, z atypią keratynocytów prezentowaną tylko w warstwie podstawnej naskórka, są najczęstszym prekursorem iSCC.
Wszystkie ogniska AK powinny być więc obserwowane i leczone, niezależnie od stopnia zaawansowania klinicznego i histopatologicznego. Szczególnej obserwacji powinniśmy poddawać ogniska zlokalizowane u mężczyzn na uszach i twarzy, uważanych przez badaczy za ogniska wysokiego ryzyka.
Rogowacenie słoneczne a BCC.
Jako uzupełnienie należy dodać, że według niektórych autorów rogowacenie słoneczne może być punktem wyjścia raka podstawnokomórkowego (BCC – basal cell carcinoma). Mimo że nie jest to powszechnie akceptowany pogląd, pamiętać należy że BCC dziesięciokrotnie częściej pojawia się na skórze objętej AK niż na skórze niezmienionej.
Leczenie AK – przegląd metod
Mimo, ze rogowacenie słoneczne jest chorobę przewlekłą, badania różnych metod leczenia dotyczą zazwyczaj krótkoterminowych, najczęściej kilkumiesięcznych obserwacji.
Według niektórych autorów, AK w 1 stopniu zaawansowania klinicznego wymaga jedynie nawilżania, ochrony przed słońcem i okresowych kontroli, bez podejmowania leczenia. Według innych, leczyć powinno się wszystkie ogniska, gdyż progresja AK w iSCC jest trudna do przewidzenia i nie zależy od stopnia zaawansowania klinicznego.
Rozróżnia się dwa główne kierunki terapeutyczne:
- Bezpośrednia destrukcja ognisk – kriochirurgia, chirurgia, elektrokoagulacja, laser
- Terapia pola – fluorouracyl, imikwimod, diklofenak, mebutynian ingenolu, PTD
Według różnych rekomendacji, wdrożenie terapii pola zasadne jest w przypadkach obecności
2 lub 3 ognisk AK na podłożu fotouszkodzonej skóry o powierzchni ok. 25cm2. (field cancerisation)
Kriochirurgia ciekłym azotem
Jest to jest najczęstsza metoda leczenia AK – ze względu na prostotę i możliwość szybkiego wykonania w warunkach ambulatoryjnych. Cechuje ją dobry efekt leczniczy – skuteczność sięgająca 99%, dodatkową zaletą jest niewielki koszt terapii dla pacjenta. Sądzono dawniej, że śmierć komórki poddanej działaniu niskich temperatur wynika z rozerwania błony komórkowej przez zewnątrzkomórkowe kryształki lodu. Mechanizm działania kriochirurgii jest jednak bardziej skomplikowany – obejmuje odwodnienie komórki, uszkodzenie mitochondriów przez wewnątrzkomórkowe kryształki, agregację kryształków lodu oraz stazę naczyniową, powodującą zahamowania przepływu krwi przez ognisko chorobowe. Typowy zabieg obejmuje dwie aplikacje, od 10 do 30 sekund, w zależności od wielkości ogniska. Optymalny czas rozmrażania wynosi około 1 minuty. Pozabiegowy efekt estetyczny najczęściej jest bardzo dobry, pozostaje gładka, lekko odbarwiona plamka.
Laseroterapia
Zastosowanie znajdują przede wszystkim 2 lasery Er:Yag o długości fali 2940nm i laser CO2 o długości fali 10600nm. Mechanizm działania polega na waporyzacji ogniska chorobowego, chromoforem w tym przypadku jest woda, zabieg wymaga znieczulenia miejscowego.
Wycięcie chirurgiczne, elektrokoagulacja
Wycięcie chirurgiczne dotyczy zazwyczaj hyperkeratotycznych ognisk rogowacenia słonecznego podejrzanych o progresję do iSCC. Elektrokoagulacja jest stosowana rzadko, wymaga dużego doświadczenia operatora.
5-fluorouracyl
Jest to cytostatyczny antymetabolit, zaburzający wzrost oraz podziały komórek poprzez hamowanie syntezy DNA i zaburzanie funkcji RNA. Szczególnie rekomendowany jest w leczeniu rozległych, licznych ognisk w trudno dostępnych lokalizacjach. Leczenie fluorouracylem kojarzone może być z innymi metodami – tretynoiną, kwasem salicylowym, PTD i metodami zabiegowymi. Lek zazwyczaj stosuje się 2 razy w tygodniu przez 2-6 tygodnie.
Mebutynian ingenolu
Jest składnikiem wyciągu z wilczomlecza ogrodowego i działa dwukierunkowo – bezpośrednio niszcząc błony mitochondrialne oraz pobudzając aktywację cytokin prozapalnych. Wykorzystywany jest głownie w terapii pola, na większych obszarach typu „field cancerisation”. Mebutynian ingenolu stosuje się zazwyczaj przez 3 kolejne dni, na obszarze około 25cm2.
Imikwimod
Imikwimod jest lekiem modulującym moduluje odpowiedź immunologiczną, hamuje proliferację nowotworową oraz pobudza apoptozę. Imikwimod stosuje się 3 razy w tygodniu w dwóch czterodniowych cyklach. Całkowite ustąpienie zmian obserwuje się u 50% pacjentów. Nasilone objawy uboczne są częstą przyczyną rezygnacji z terapii.
Diklofenak
Hamuje cykooksygenazy COX1 i COX2, zaburzając działanie metabolitów kwasu arachidowego, których rola w patogenezie rogowacenia słonecznego i raka kolczystokomórkowego jest niejasna. Zaobserwowano, że zaburzenie działania COX przez diklofenak hamuje kancerogenezę indukowaną UVB oraz angiogenezę, dodatkowo dochodzi do tępuje indukuja apoptozy. Korzystny efekt terapii obserwuje się u 40-47% pacjentów. Diklofenak aplikuje się średnio 2xdziennie przez 3 miesiące.
Terapia fotodynamiczna (PTD – photodynamic therapy)
Terapia fotodynamiczna stosowana jest najczęściej przy braku poprawy klinicznej po leczeniu innymi metodami. Jest procedurą dwustopniową. Aplikacja fotouczulacza, najczęściej kwasu aminolewulinowego (ALA), powoduje uwrażliwienie dysplastycznych keratynocytów na światło czerwone. Późniejsze naświetlanie światłem o długości 630nm, powoduje apoptozę komórek. W niedawno przeprowadzonych badaniach wykazano dużą skuteczność terapii fotodynamicznej. W leczeniu ognisk AK na twarzy i ciemieniu, skuteczność fototerapii jest o 14% wyższa niż kriochirugia.
Metody mieszane
Opracowano wiele różnych opcji łączenia leków i metod, w celu zwiększenia efektywności leczenia w porównaniu do monoterapii. Zastosowanie 5-fluorouracylu na tydzień przed kriochirurgią, zwiększa odsetek całkowitego ustąpienia ogniska po kriochirurgii z 15% do ponad 32%. Zwiększoną efektywność kriochirurgii obserwuje się także po aplikacji imikwimodu przed zabiegiem. Inne przykłady to łączenie 5-fluorouracylu z 10% kwasem salicylowym, terapii fotodynamicznej z następczą kuracją imikwimodem, poprzedzanie PTD miesięczną aplikacją diklofenaku czy też łączenie PTD z laserem frakcyjnym.
Podsumowanie
Rogowacenie słoneczne jest najczęściej spotykaną dermatozą na świecie, z potencjałem progresji w inwazyjnego raka kolczystokomórkowego, niezależnie od zaawansowania klinicznego choroby. Z tego powodu wszystkie ogniska AK powinny być wnikliwie obserwowane i leczone. Najczęstszą metodą leczenia jest kriochirurgia, górująca na innymi metodami prostotą i efektywnością.